Antikolinesterazların Dolaylı Etki Kalıbı” başlıklı dersin devamı olan bu derste, Prof. Dr. Kemal Buharalıoğlu, Alzheimer hastalığında kullanılan antikolinesterazlar ve memantin hakkında bilgi vermektedir. Nörotransmitter temelli bu iki ilaç grubunun etki mekanizmalarını ve klinik kullanımlarını tartışmaktadır.
1. Alzheimer Hastalığı: Alzheimer demansı, bilişsel ve davranışsal belirtilerle seyreden ilerleyici bir klinik sendrom olup demans vakalarının %60-70'ini oluşturur. Yaşlı nüfusun artışıyla birlikte prevalansı artmaktadır. Hastalık hafıza kaybı, dil sorunları ve diğer bilişsel işlev bozuklukları ile belirgindir ve ilerleyen evrelerde hastalar yatağa bağımlı hale gelir. Aile ve bakıcılar için ciddi duygusal yük oluşturur. Ölüm genellikle yutma güçlüğüne bağlı gelişen pnömoni veya pulmoner emboli nedeniyle gerçekleşir.
2. İlaç Geliştirme Zorlukları: Alzheimer tedavisinde yeni ilaç geliştirme acil bir gereksinim olsa da, deney hayvanı modellerinin insanlardaki etkileri öngörme kapasitesinin düşük olması, hastalığın patojenezine dair bilgi eksiklikleri, klinik çalışmalara katılımcı bulma zorlukları ve klinik denemelerin kısa süreli olması bu süreci zorlaştırmaktadır.
3. Kolinerjik Hipotez: Alzheimer hastalarında, kortikal bölgedeki nöronların dejenerasyonu sonucu kolinerjik işlevlerde bozulma (asetilkolin eksikliği) görülür. Bu durum hastalığın belirtilerinin gelişmesine neden olur. Bu nedenle, santral etkili ve geri dönüşlü antikolinesterazlar (rivastigmin, galantamin ve donepezil) tedavide kullanılır. Bu ilaçlar, beyindeki asetilkolin parçalanmasını yavaşlatarak kolinerjik iletimi artırır.
4. Takrin: 1993 yılında FDA tarafından onaylanmış bir ilaç olup, asetilkolinesteraz ve bütirilkolinesteraz enzimlerini inhibe eder. Ancak periferik kolinerjik yan etkilerinin fazla olması ve akut hepatotoksisiteye neden olması sebebiyle 2013 yılında piyasadan çekilmiştir.
5. Donepezil: Piperidin türevi bir ilaç olan donepezil, uzun yarı ömrü sayesinde günde bir kez kullanılabilir ve takrin gibi hepatotoksik değildir.
6. Rivastigmin: Karbamoilleyici bir kolinesteraz inhibitörüdür ve hem asetilkolinesterazı hem de bütirilkolinesterazı inhibe eder. Yanlış transdermal uygulama aşırı maruziyet sonucu ciddi advers etkilerle, hastaneye yatış veya ölümle, sonuçlanabilir.
7. Galantamin: Amaryllidaceae alkaloidi olan galantamin, asetilkolinesteraz inhibisyonu ve nikotinik reseptörlerin allosterik modülasyonu yoluyla iki farklı etki mekanizmasına sahiptir. Bu sayede asetilkolinin nikotinik reseptörler üzerindeki etkisini artırır.
8. Kolinesteraz inhibitörlerinin advers etkilerinde aşırı periferik kolinerjik stimülasyon belirgindir:
a) Gastrointestinal Sistem: Diyare, bulantı, kramplar ve kusma gibi belirtiler görülebilir.
b) Kardiyovasküler Sistem: Kan basıncı artışı gözlenebilir, bu nedenle hipertansiyonu olan Alzheimer hastalarında kan basıncının izlenmesi gerekir.
c) İlaç Etkileşimleri: Sitokrom P450 enzim inhibitörleri (paroksetin, ketokonazol, kinidin) ile dikkatli kullanılmalıdır. Rivastigmin esterazlarla metabolize olduğu için bu tür ilaç etkileşimlerine neden olmaz.
9. Memantin: Alzheimer hastalığının patogenezinde glutamat ve diğer nörotransmitter bozuklukları önemli bir rol oynar. Memantin, NMDA reseptörlerini bloke ederek glutamatın aşırı uyarılmasını önler ve sinir hücrelerini hasardan korur. Yan etkileri arasında kabızlık, baş dönmesi, baş ağrısı ve uyku hali bulunur. Alzheimer hastalığı orta veya şiddetli aşamaya geçtiğinde memantin tedaviye eklenebilir. Donepezil ile kombine memantin müstahzarları piyasada bulunmaktadır.
10. Tedavinin Dikkat Gerektiren Noktaları: Alzheimer hastalarında bilişsel işlevleri olumsuz etkileyebilecek ilaçların (santral etkili antikolinerjikler, benzodiazepinler, sedatif/hipnotikler) tedavi rejiminden çıkarılması önemlidir.
