Sürekli Mesleki Gelişim

Kolinesterazlar: Asetilkolinesteraz ve Onun ‘Kardeşi’ Bütirilkolinesteraz

Prof. Dr. Kemal BUHARALIOĞLU bu derste doğrudan etkili kolinomimetik ilaçların (doğal alkaloitler ve kolin esterleri) ardından dolaylı etkili kolinomimetik ilaçlar olan antikolinesterazlara bir giriş yapıyor. Bu amaçla, öncelikle, antikolinesterazlar tarafından inhibe edilen kolinesterazın iki farklı alt türü olan asetilkolinesteraz ve bütirilkolinesterazı birbiri ile karşılaştırıyor. Asetilkolinesteraz ve onun ‘kardeşi’ bütirilkolinesteraz’ın ilaç metabolizması üzerine etkilerine ve ayrıca bazı patolojilerdeki rollerine de değiniyor.

1. Yaklaşık %50 sekans homolojisine ve ardından benzer moleküler yapıya ve işlevlere sahip asetilkolinesteraz (EC 3.1.1.7; gerçek kolinesteraz) ve bütirilkolinesteraz (EC 3.1.1.8; psödokolinesteraz) birbirine oldukça yakın enzimlerdir.

2. Ancak bu enzimlerin doku dağılımları, substrat özgüllüğü, ilaç metabolizması ve ayrıca hastalıklardaki rolü farklıdır.

3. Doku dağılımları: Asetilkolinesteraz nöronal (sinirsel), bütirilkolinesteraz nöronal olmayan dokularda bulunur. Kolinerjik sinirlerde asetilkolini parçalayan asetilkolinesteraz inhibe edilirse düşük kolinerjik tonüs ile belirgin klinik durumlar (miyastenia gravis, Alzheimer ve Parkinson hastalıkları gibi) için terapötik etki elde edilebilir. Bütirilkolinesteraz deri, beyin ve gastrointestinal düz kas gibi nöronal olmayan dokularda bulunur. Karaciğerde sentezlenir; karaciğer bozukluklarında bütirilkolinesterazın enzim aktivitesi azalır. Bütirilkolinesterazın plazmadaki çözünür formu ilaç metabolizması açısından oldukça önemlidir. Örneğin endojen salıverilen veya ekzojen uygulanan asetilkolini parçalar ve sistemik yanıt oluşturmasını önler.

4. Substrat özgüllüğü: Asetilkolin asetilkolinesteraz, bütirilkolin ise butirilkolinesteraz ile daha hızlı hidroliz edilir. Bu substrat özgüllükleri adlandırılmalarının temelini oluşturur. Asetilkolinesteraz bütirilkolinesterazdan çok daha spesifik bir enzimdir ve ilaç metabolizmasındaki rolü azdır. Plazmada bulunan bütirilkolinesteraz bazı ilaçların (süksinilkolin, mivaküryum, propanidit, prokain ve kokain) metabolizmasında önemli bir rol oynar.

5. Bütirilkolinesteraz genetik varyantlara sahiptir. Genetik varyantlar ilaçların etki süresindeki değişkenlik ve bazı advers etkilerin (süksinilkolin apnesi) ortaya çıkmasından sorumludur.

6. Süksinilkolin apnesi atipik bütirilkolinesterazı olan genetik varyantlı kişilerde süksinilkolin ile oluşan paralizin süresi uzaması sonrası ortaya çıkar. Homozigot atipik gen taşıyan hastalarda süksinilkolinin entübasyon dozu sonrası oluşan paraliz 8 saate kadar uzayabilir. Bu da hastayı solunum depresyonu veya apne nedeniyle tehlikeye atabilir. Bu hastalarda kas işlevi eski haline dönene kadar destekli ventilasyona devam edilmelidir.

7. Süksinilkolin apnesi nadir görüldüğü için operasyon öncesi rutin taranması pratik değildir. Atipik bütirilkolinesterazlı kişiler ancak süksinilkoline beklenmedik derecede uzun süreli yanıt vermesinden sonra teşhis edilir. Bu durumda diğer aile üyelerini test etmek önemlidir.

8. Bütirilkolinesteraz eksikliğinin doğrulanması plazmada kalitatif bütirilkolinesteraz enzim aktivitesi testi yapılarak gerçekleştirilebilir. Bu test için dibukain kullanılır. Dibukain maruziyeti sonrası ortaya çıkan enzimatik inhibisyona dibukain sayısı denilir.

9. Mivaküryum da bütirilkolinesteraz ile enzimatik hidrolize uğrar. Plazma kolinesterazı eksik veya yetersiz bireylerde kas paralizi uzar.

10. Bütirilkolinesteraz eksikliği genetik veya sonradan edinilmiş (malignite, geniş alanı kaplayan yanıklar, miyokard enfarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, gebelik, karaciğer hastalığı, hemodiyaliz ve kronik enfeksiyonlar) olabilir. Yanıklarda görülen düşük plazma bütirilkolinesteraz aktivitesi nedeniyle mivaküryumun doz titrasyonu gerekebilir.

İlgili Videolar