Bu derste Prof. Dr. Kemal BUHARALIOĞLU kolin esterlerinin (metakolin, karbakol ve betanekol) genel özelliklerini tartışıyor. Bir ilaç olarak asetilkolinin dezavantajlarını ortadan kaldırmak amacıyla geliştirilen kolin esterlerinin kimyasal yapılarındaki evrimi bu ilaçları asetilkolin (prototip) ile karşılaştırarak ve medisinal kimya kavramlarıyla birlikte açıklıyor.
1. Kolin esterleri doğrudan etkili, sentetik muskarinik agonistlerdir; muskarinik ve nikotinik reseptörlere doğrudan bağlanarak asetilkolin’in etkilerini taklit ederler (parasempatomimetik veya kolinomimetik etki).
2. Kolin esterleri asetilkolinin iki dezavantajını (kısa etki süresi ve kolinoseptörler üzerine seçici etkinin olmayışı) ortadan kaldırmak amacıyla tasarlanmışlardır. Periferik kolinerjik tonüs eksikliği ile belirgin klinik durumlarda (ileus ve idrar retansiyonu gibi) kullanılırlar.
3. Asetilkolin etilen köprüsü ile bağlanmış kuaterner amin (pozitif yük) ve ester (kısmi negatif yük) gruplarına sahiptir:
a) Kuaterner amin grubu hidrofiliktir ve kolin esterlerinin farmakokinetiğini etkiler; kan-beyin engelini geçemezler; santral sinir sistemine dağılımları zayıftır, santral terapötik ve yan etkileri bulunmaz.
b) Asetilkolinin ester grubu kolinesteraz ile oldukça hızlı hidroliz olur; intravenöz verilse bile belirgin bir etki oluşturamaz.
4. Asetilkolin farklı yapıda olan muskarinik ve nikotinik reseptörlerle etkileşebilir:
a) Asetilkolin işlevsel grupları arasındaki uzamsal ilişkiyi etkileyecek konformasyonel izomerizme sahiptir.
b) Asetilkolin nikotinik reseptörleri aktive etmek için reseptördeki iki bağlanma bölgesiyle etkileşir.
5. Metakolin asetilkolin'in β-metil analoğudur. Etilen köprüsündeki bu β-metil grubu;
a) Bir nükleofil veya asetilkolinesterazın bağlanmasına sterik engel oluşturur; kimyasal ve enzimatik hidrolizini geciktirir, etki süresini uzatır.
b) Muskarinik reseptörlere daha seçici olmasını sağlar.
6. Metakolin M3 aracılıklı bronkokonstriktör etkisi nedeniyle ‘metakolin sataşma veya provokasyon testi’nde (belirgin astımı olmayanlarda bronşiyal hava yolu hiperreaktivitesinin teşhisi) kullanılır.
7. Kolinin karbamik asit esterleri asetiloksi grubunun karbamoil grubu ile değiştirilmesi ile ortaya çıkar. Kolinesterazlar ile hidrolize daha dirençlidirler. Karbamatlar olarak adlandırılan karbakol ve onun β-metil analoğu betanekol oral yoldan da kullanılabilir.
8. Karbakol sadece muskarinik değil nikotinik etkilere sahiptir; adrenal medulla, otonomik gangliyonlar ve dolayısıyla kardiyovasküler ve gastrointestinal sistemlerde yan etkilere sahiptir (sistemik kullanımda belirgin dezavantaj). Karbakol sadece oftalmolojide miyoz oluşturmak ve glokom tedavisinde kullanılır.
9. Metakolin ve karbakolün bir anlamda kimyasal ‘melezi’ betanekol hidrolize karşı daha dirençli ve muskarinik reseptörlere daha seçicidir. Periferik M1, M2 ve M3 reseptörlerini aktive ederek gastrointestinal ve üriner motiliteyi artırır; ileus ve üriner retansiyonda kullanılır.
10. Kolin esterleri periferik kolinerjik tonüs eksikliği ile belirgin düz kas atonisinde kullanılsa da miyastenia gravis ve Alzheimer hastalığı gibi hastalıklarda kullanılamaz. Bu nörolojik hastalıklarda asetilkolinin parçalanmasını önleyen, kolinerjik sinapslarda endojen asetilkolin konsantrasyonunu ve aktivitesini artıran dolaylı etkili asetilkolinesteraz inhibitörleri kullanılır.
