Prof. Dr. Kemal BUHARALIOĞLU bu derste “Asetilkolin ideal bir ilaç mıdır?” sorusunun cevabını veriyor. Bu cevabın kolinomimetik ilaçların geliştirilme nedenlerini açıklamak için iyi bir başlangıç noktası olduğunu vurguluyor. Bu şekilde ideal bir ilacın özellikleri gözden geçirilirken genel farmakoloji bilgilerini de hatırlatıyor.
1. İdeal bir ilaç etkili olmalıdır. Etkililik ilaç piyasaya çıkmadan önce preklinik (deney hayvanı hastalık modellerinde) ve klinik denemelerle (gönüllü hastalarda belirli bir endikasyonda) gösterilmelidir. Asetilkolin hem endojen bir nörotransmiter hem de muskarinik ve nikotinik bir agonist prototipi olarak etkilidir. Asetilkolin’in intraoküler çözelti formunda gözün ön odacığa doğrudan verildiği müstahzarının endikasyonu kısa süreli miyozis oluşturmaktır.
2. İdeal bir ilaç seçici (selektif) etkili olmalıdır. Bu özellikten ilacın fonksiyonel gruplarının kendine ait reseptörleriyle seçici etkileşimi sorumludur. Selektif etki;
a) Reseptörlere farklı ligantların rastgele bağlanmasını engeller. Bu şekilde organizmanın ilaçlar ile sürekli aktivasyonu önlenir.
b) İlaçların oluşturduğu yanıtın kestirilebilir olmasını sağlar. Doz bağımlı etkileri de öngörülebilir hale gelir.
3. Spesifik bir reseptör ile etkileşip tüm biyolojik sistemler üzerinde tek tip etki gösteren ilaçlar spesifik (özgül) etkili ilaçlar olarak tanımlanırlar. İlaçlar, morfin örneğinde olduğu gibi, genellikle özgül değil seçici etki gösterirler. İlaçların bulundukları dokulardaki konsantrasyonları arttıkça seçicilikleri kaybolur. Vücuda dışarıdan verilen asetilkolin vücuttaki tüm kolinerjik reseptörleri (muskarinik ve nikotinik) ve bu reseptörlerin tüm alt tiplerini etkilediği için spesifik değildir. Sadece kendine ait iki reseptörü etkilemesi nedeniyle seçici etkili bir ilaçtır.
4. İlaçların seçiciliği uygulama yolu değiştirilerek sağlanabilir (farmakokinetik selektivite). Asetilkolin’in gözün ön kamarasına, glukokortikoitlerin inhalasyon yoluyla bronşlara uygulanması buna örnek olarak verilebilir.
5. İlaçların etkisi genellikle geri dönüşlüdür. Geri dönüşsüz etkileşim ile karşılaştırıldığında bu etki şekli daha fizyolojiktir. Sayıları az olsa da, omeprazol, DNA-alkilleyici ajanlar ve aspirin gibi klinikte önemli bazı ilaçların etkileri geri dönüşsüzdür (irreversibl etki). Asetilkolin’in hem muskarinik hem de nikotinik reseptörlerle etkileşimi geri dönüşlüdür.
6. İdeal bir ilaç güvenli olmalıdır. Asetilkolin tüm sinir sisteminde endojen olarak işlev gören bir nörotransmitterdir ve bu nedenle dışarıdan sistemik olarak uygulandığında yan etki potansiyelinin yüksek olması beklenir. Ancak etki süresinin kısa olması asetikolini göreceli olarak güvenli bir ilaç yapar. Yine her ilacın istenmeyen etkileri olduğu gibi gözün ön kamarasına asetilkolin uygulanması da mevcut inflamasyonu kötüleştirmesi nedeniyle akut iritis ve ön kamarasında akut inflamatuvar hastalığı olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Dolayısıyla, asetilkolin güvenli bir ilaç olsa da ideal bir ilacın enzimatik açıdan stabil olma özelliğini yerine getiremez.
7. İdeal bir ilaç kimyasal açıdan stabil olmalıdır. Asetilkolin’in katı kristal formu oldukça kararlı iken sulu çözeltisi hızla hidrolize uğrar. Bu nedenle miyozis amaçlı asetilkolin uygulanmadan hemen önce sulandırılmalıdır.
8. Asetilkolinin kullanımı yukarıda açıklanan dezavantajları nedeniyle sınırlıdır. Genelde ilaçların çoğunluğu ideal bir ilacın özelliklerine sahip değildir. Bu nedenle mevcut ilaçların dezavantajları uygun bazı yaklaşımlarla giderilmeye çalışılır.
9. Çeşitli klinik durumlarda asetilkolinin farmakolojik etkilerini terapötik etkiye çevirmek için elimizde iki yaklaşım bulunmaktadır.
a) Nikotinik reseptörlerle etkileşimi daha düşük (dolayısıyla daha az yan etkiye sahip) metakolin gibi doğrudan etkili agonistler geliştirmek,
b) Asetilkolinesteraz enzimini inhibe ederek asetilkolinin sinaplarda kalış süresini uzatmak (asetilkolinin muskarinik ve nikotinik reseptörlerle etkileşimi süresini uzatan dolaylı etkili ilaçlar geliştirmek).
