Bu derste Prof. Dr. Kemal BUHARALIOĞLU kolinerjik aşırım basamaklarını ve bu basamakları etkileyen ilaçları açıklıyor. “Otonom Sinir Sisteminde Kolinerjik Aşırım Bölgeleri” adlı dersin devamı niteliğindeki bu derste Prof. Dr. Kemal BUHARALIOĞLU’nun değindiği noktalar ve genel ilkeler şunlardır:
1. Nörotransmiterler gibi endojen kimyasal aracı moleküllerin etkilerinin ilaçlarla taklit edilmesi veya engellenmesi farmakolojinin en temel yaklaşımlardan biridir. Kolinerjik sistemi etkileyen ilaçlar asetilkolinin etkisini taklit eder (muskarinik agonistler), artırır (antikolinesterazlar) veya engeller (muskarinik antagonisler).
2. Sinirsel aşırım basamakları nörokimyasal olaylardır ve bir nörotransmiterin yaşam döngüsü olarak da görülebilir. Bir nörotransmiter olan asetilkolinin yaşam döngüsünde yer alan basamakların bilinmesi kolinerjik sistemi etkileyen ilaçların etkilerinin anlaşılmasının ön koşuludur.
3. Asetilkolin dâhil olmak üzere klasik bir nörotransmiterin yaşam döngüsünü oluşturan basamaklar nörotransmiterin; (1) biyosentezi, (2) depolanması, (3) salıverilmesi, (4) kendisine ait reseptörü etkilemesi ve (5) etkisinin sonlandırılması şeklinde sıralanabilir.
4. Kolinerjik aşırımın 1. basamağı asetilkolin biyosentezidir. Suda çözünen ve küçük bir molekül olan asetilkolin, kolin ve asetattan kolin asetiltransferaz enzimi ile sentezlenir. Asetilkolin sentezinde kritik aşama kolin molekülünün kolinerjik sinir ucu sitoplazmasına alınmasıdır. Hemikolinyum bu kolin taşıyıcısını bloke ederek kolinerjik sinir uçlarında asetilkolin yapımını engeller ve böylece kolinerjik aşırımı bloke eder. Asetilkolin prekürsörü (öncüsü) olan kolin, membran fosfolipidlerinin (lesitin ve sfingomiyelin gibi) veya reseptörler üzerinde etkisini gösteren asetilkolinin parçalanması sonucu açığa çıkabileceği gibi diyetle de alınır. Kolin ve lesitin (fosfatidilkolin) özel beslenme ürünleri, tıbbi amaçlı gıdalar, bebek devam sütleri ve bebek mamaları gibi ürünlerin bileşimine de girer. Kolin sadece asetilkolin sentezi için değil, normal fizyolojik işlevler için de gereklidir.
5. Kolinerjik aşırımın 2. basamağı asetilkolinin depo vezikülüne bir antiporter (karşı taşıyıcı) ile alınmasıdır. Vezamikol bu karşı taşıyıcıyı inhibe ederek asetilkolinin depolanmasını azaltır ve sinir ucundan salıverilmesini engeller. Asetilkolinin vezikül içine alınmasıyla: (a) sitoplazmadaki asetilkolinin asetilkolinesteraz tarafından parçalanması engellenir, (b) presinaptik sinir ucundan uyarıya bağlı olmayan pasif asetilkolin sızması önlenir, (c) sinir ucuna bir uyarı geldiğinde hızla salıverilebilen yeterli miktarda nörotransmiter kaynağı oluşturulmuş olur. Dolayısıyla, nörotransmiterin vezikül içine alınması sinir ucuna gelen uyarının şiddetine bağlı olarak homojen bir yanıt verilmesini güvence altına alır. Vezikül içinde esas nörotransmitere eşlik eden diğer transmiterlere yardımcı transmiter (ko-transmiter) adı verilir.
6. Kolinerjik aşırımın 3. basamağı asetilkolinin veziküllerden sinaptik aralığa salıverilmesidir. Bu basamakta voltaj bağımlı kalsiyum kanallarından presinaptik sinir terminaline giren kalsiyum merkezi rol oynar. Kalsiyum seviyelerindeki artış SNARE proteinleri aracılığıyla vezikül membranının presinaptik plazma membranı ile füzyonunu (kaynaşmasını) hızlandırır. İnsan fizyolojisi ekonomik çalıştığından nörotransmiterler gibi veziküller de tek kullanımlık değildir; onlar da nörotransmiterler gibi yeniden kullanılırlar. Botulinum toksinleri, SNARE proteinlerini proteolitik olarak parçalayarak nöromüsküler kavşakta asetilkolinin veziküllerinden ekzositozla salıverilmesini bloke eder. Sonuçta iskelet kası tonüsünü yitirerek gevşek bir hal alır (gevşek felç). Botulinum toksininin bu etki mekanizması, onun kas hiperaktivitesi ile belirgin bazı klinik durumlarda kullanılmasına imkan verir. Botoks adı verilen bu uygulama estetik ve kozmetik amaçlarla kullanıldığı gibi, akalazya ve serebral palsi gibi bazı hastalıkların tedavisinde de kullanılabilmektedir.
7. Kolinerjik aşırımın 4. basamağı presinaptik uçtan asetilkolin salıverilmesidir. Postsinaptik uca difüzyonla ulaşan asetilkolin orada bulunan muskarinik ve nikotinik reseptörlere bağlanarak kendine özgü etkilerini (ör. dinlen-sindir işlevleri veya iskelet kası kasılması) ortaya çıkarır. Asetilkolinin reseptörleri ile olan kısa süreli bu etkileşimi onun etkilerinin daha duyarlı bir şekilde kontrol edilebilmesine olanak tanır.
8. Kolinerjik aşırımın 5. basamağı hücresel yanıtını oluşturan asetilkolinin asetilkolin esteraz enzimi ile hızla etkisiz hale getirilmesidir. Verimli bir enzim olan asetilkolin esteraz her seferinde başka bir asetilkolin molekülünü parçalamak üzere hızla eski haline döner. Piyasada bulunan kolinerjik sistem üzerine etkili ilaçların çoğunluğu yukarıda sayılan 4. ve 5. basamakları etkiler.
